Erster Cdk4/6-Hemmer in Europa zugelassen

Palbociclib: Wer kann damit behandelt werden?

Seit dem 9. November 2016 ist der Cdk4/6-Hemmer Palbociclib in Europa zugelassen. Mit Palbociclib können Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs behandelt werden, wenn ihre Erkrankung metastasiert oder lokal fortgeschritten und inoperabel ist. Als Erstlinientherapie wird Palbociclib gleichzeitig mit dem Aromatasehemmer Letrozol gegeben. Sind die Patientinnen bereits endokrin vorbehandelt, wird Palbociclib zusammen mit dem Antiöstrogen Fulvestrant verabreicht. Frauen vor der Menopause sollten zusätzlich ein GnRH-Analogon erhalten, um die Östrogenproduktion in den Eierstöcken zu hemmen.

Daten aus einer der für die Zulassung relevanten Studien (PALOMA-1) zeigen: Im Vergleich mit der jeweiligen antihormonellen Therapie allein verlängerte die Hinzunahme von Palbociclib das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patientinnen deutlich. Erhielten die Patientinnen Letrozol allein, dauerte es im Median 10,2 Monate, bis die Erkrankung fortschritt. Wurde Letrozol mit Palbociclib kombiniert, waren es median 20,2 Monate. Verlässliche Daten zum Einfluss von Palbociclib auf das Gesamtüberleben gibt es bisher allerdings noch nicht (Stand 11/2016). Zu der Frage, ob Palbociclib einen Zusatznutzen zu der bereits etablierten endokrinen Therapie hat, wird sich etwa 3 Monate nach Markteinführung das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) äußern.

Cdk4/6-Hemmer: Wie wirken sie?

Die Abkürzung Cdk steht für „cyclin dependent kinase", zu Deutsch zyklinabhängige Kinase. Die Cdks sind für den Zellzyklus wichtige Enzyme, sowohl in gesunden Zellen als auch in Tumorzellen. Sie wirken im Zusammenspiel mit Zyklinen. Das sind kurzlebige Eiweiße, die jeweils nur in bestimmten Phasen des Zellzyklus vorhanden sind. Bindet das passende Zyklin an eine Cdk, kann die Zelle von einer Phase des Zellzyklus in die nächste übertreten. Cdk4 und Cdk6 sind zusammen mit Zyklin D dafür wichtig, dass eine Zelle in die sogenannte S-Phase eintreten kann, in der das Erbgut verdoppelt wird - eine wichtige Voraussetzung dafür, dass sich die Zelle später teilen kann. Cdk4/6-Hemmer können deshalb die Proliferation von Zellen anhalten.

Die verschiedenen Zykline und zyklinabhängigen Kinasen, die in bestimmten Phasen des Zellzyklus eine Rolle spielen, überlappen sich aber zum Teil in ihren Funktionen. Viele Körperzellen werden nicht oder nur wenig durch Cdk4/6-Inhibitoren blockiert, weil sie andere Wege nutzen können, um in die S-Phase einzutreten. Einige Tumorarten wachsen jedoch stark abhängig von Cdk4/6-Enzymen und Zyklin D, allen voran der hormonsensible Brustkrebs. Bei solchen Krebsarten ist eine solche Wirksamkeit dieser Substanzklasse zu erwarten.

Cdk4/6-Hemmer: Nicht nur Palbociclib, nicht nur hormonsensibler Brustkrebs

Bisher gibt es drei selektive Cdk4/6-Hemmer, die in der klinischen Forschung schon recht weit fortgeschritten sind. Neben Palbociclib sind dies Ribociclib (LEE011) und Abemaciclib (LY2835219). Für alle drei Substanzen laufen bereits Phase III-Studien. Vergleichende Studien für die einzelnen Cdk4/6-Inhibitoren wurden bisher nicht durchgeführt.

In sehr vielen Studien werden Patientinnen mit hormonsensitivem Brustkrebs mit Cdk4/6-Hemmern behandelt. Es laufen aber auch erste Studien zur Behandlung von Patienten mit anderen Krebserkrankungen wie beispielsweise dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Liposarkomen, HER2-positivem Brustkrebs, malignen Melanomen oder Hirntumoren. Bei diesen Krebserkrankungen deuten Beobachtungen aus der Grundlagenforschung darauf hin, dass sie ebenfalls abhängig von Cdk4/Cdk6 wachsen könnten.

Gemeinsamkeiten und Unterschiede

Alle drei Cdk4/6-Hemmer hatten in den bisher durchgeführten Studien eine charakteristische Nebenwirkung: Sie unterdrücken die blutbildende Funktion des Knochenmarks. Diese Myelosuppression führt bei einem Großteil der Patientinnen zu einer (häufig schweren) Neutropenie. Febrile Neutropenien traten aber selten auf. Versuche mit Mäusen deuten darauf hin, dass dies eine spezifische Nebenwirkung der Cdk4/6-Hemmung sein könnte: Tiere ohne Cdk4 und Cdk6 verstarben bereits während der Embryonalentwicklung an Anämie.

Insbesondere unter einer Palbociclib-Therapie wurde bei fast allen Patientinnen eine Neutropenie beobachtet. Überraschenderweise standen insbesondere in der bisher veröffentlichten frühen klinischen Studie mit Abemaciclib aber andere Nebenwirkung im Vordergrund: Bei den Patientinnen traten häufig Fatigue und Durchfälle auf. Auch Ribociclib erzeugte im indirekten Vergleich weniger häufig eine Neutropenie als Palbociclib. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass die verschiedenen Cdk4/6-Hemmer die Funktion von Cdk4 und Cdk6 unterschiedlich stark unterdrücken.
Die Abemaciclib-Therapie konnte kontinuierlich gegeben werden, während die anderen Cdk4/6-Hemmer intermittierend eingesetzt wurden. Für Abemaciclib gibt es im Gegensatz zu Palbociclib und Ribociclib bisher noch keine Daten aus einer randomisierten kontrollierten Studie.

Wie wirksam und verträglich die verschiedenen Cdk4/6-Inhibitoren im Vergleich miteinander sind, muss noch in weiteren Studien geklärt werden. Das gilt sowohl für Patientinnen mit rezeptorpositivem Brustkrebs als auch für Patienten mit anderen Krebserkrankungen, für die eine Behandlung mit Cdk4/6-Hemmern geprüft wird.