Immunsystem und Tumorwachstum

Die bekannteste Funktion des Immunsystems ist die Abwehr von Infektionen. Weniger bekannt ist, dass das Immunsystem auch eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von gealterten und geschädigten Zellen spielt - auch von Krebszellen. Die Zellen und Eiweiße des Immunsystems laufen im ganzen Körper "Streife" und unterscheiden "fremd" von "selbst", gesund von krank oder geschädigt. Entdecken sie Krankheitserreger oder geschädigte Zellen dann müssen sie:

• eine Infektion eindämmen und wenn möglich abwehren oder die geschädigten Zellen zerstören,
• die Immunantwort regulieren und wieder beenden, um nicht versehentlich auch gesunde körpereigene Zellen anzugreifen, und
• sich erinnern: Ein immunologisches Gedächtnis schützt vor dem erneutem Auftreten einer Krankheit.

Die Steuerung dieser Vorgänge ist komplex: Das Immunsystem soll Krankheitserreger und geschädigte Zellen angreifen und zerstören, und dies möglichst rasch. Gleichzeitig darf es aber nicht auf körpereigene gesunde Zellen mit ähnlichen Eigenschaften reagieren. Solche "falschen" Reaktionen des Immunsystems gibt es: Sie sind zum Beispiel Auslöser von Autoimmunerkrankungen wie Rheuma oder Multipler Sklerose.

An der Immunantwort sind viele verschiedene Immunzellen beteiligt. Sie alle müssen zum richtigen Zeitpunkt angeregt und dann auch wieder gehemmt werden. Die Immunantwort muss zudem in der richtigen Reihenfolge ablaufen. Daher steuern verschiedene Botenstoffe die Reaktion des Immunsystems. Interferone und Interleukine sind Beispiele für solche Botenstoffe oder "Zytokine", daneben gibt es noch weitere.

Viren und auch manche Bakterien halten sich im Inneren der von ihnen befallenen Zellen auf. Für das Immunsystem sind sie damit zunächst unsichtbar. Und: Um die Eindringlinge zu erreichen und loszuwerden, ist es notwendig, die gesamte infizierte Zelle zu zerstören. Auch Tumorzellen müssen vollständig beseitigt werden.

Wie erkennen die Immunzellen, ob eine Zelle geschädigt ist und zerstört werden muss? Jede Zelle hat normalerweise auf ihrer Oberfläche sehr typische Eiweißmoleküle, wie eine Art Fahne. Träger dieser "Fahne" ist der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC, vom Englischen Major Histocompatibility Complex). Die präsentierten Eiweißstücke stellen ein Abbild oder eine Art Muster der in der Zelle hergestellten Eiweiße dar.

• Funktioniert eine Zelle so, wie sie soll, lässt sich dies an der MHC-"Fahne" ablesen.
• Ist eine Zelle von einem Virus befallen oder anderweitig abnormal, werden mithilfe der MHC-Moleküle auch die fremden Eiweiße vorgezeigt. Diese lösen eine Immunreaktion aus, durch die letztendlich die gesamte Zelle abgebaut wird.

Antikörper sind Y-förmige Eiweißmoleküle. Man nennt diese Proteine auch Immunglobuline. Sie haben eine wichtige Funktion bei der Abwehr von Krankheitserregern: Sie erkennen körperfremde und gegebenenfalls auch veränderte körpereigene Strukturen, sogenannte Antigene. Heftet sich ein Antikörper an einem Antigen fest, ist das ein Start-Signal für weitere Immunreaktionen.

Wie schafft es der Körper, innerhalb kürzester Zeit eine hochspezifische Immunantwort zu leisten? Er nutzt eine Art Baukasten, um die Immunreaktion schnell und gezielt anpassen zu können. Ein Antikörper besteht deshalb aus mehreren Abschnitten, die zusammen ein "Y" bilden (siehe Bild):

Die "variable Region", auch "V"-Region genannt, unterscheidet sich von Antikörper zu Antikörper, sie passt immer nur zu einem ganz bestimmten Fremdstoff. Dort wird das fremde Antigen spezifisch gebunden.

Die "konstante Region", das Bein des Antikörper-"Y", ist bei Weitem nicht so variabel: Es gibt nur wenige Versionen. Der Körper nutzt sie als Baustein für unterschiedliche Antikörper. Sie wird zum Beispiel von Immunzellen erkannt und gebunden.

Ein Teil des Schutzes vor Krankheitserregern und anderen schädlichen Einflüssen ist angeboren und verändert sich im Laufe des Lebens wenig: Haut und Schleimhäute bilden wirksame Barrieren. In Speichel und Magensäure befinden sich Enzyme, Säuren und andere Stoffe, die Krankheitserreger bekämpfen.

Auch ein Teil der eigentlichen Immunabwehr muss nicht extra trainiert werden, sondern ist angeboren: Das Komplementsystem reagiert relativ unspezifisch auf Mikroorganismen. Fresszellen und natürlichen Killerzellen reicht das Signal "fremd", um aktiv zu werden. Ihre schnelle Reaktion - innerhalb von Minuten bis Stunden - soll Viren und Bakterien schon beim ersten Eindringen in den Körper abwehren und an der Vermehrung hindern.
Die Merkmale, auf die diese angeborene Immunantwort reagiert, sind nicht sehr spezifisch, aber sehr typisch für viele Krankheitserreger. Diese Teile der Immunabwehr sind daher ständig und sofort einsatzbereit.

Anders sieht es aus, wenn der Körper erstmals mit etwas in Kontakt kommt, dem diese typischen Merkmale fehlen. Dann muss der Körper eine Immunantwort "maßschneidern", etwa durch die erstmalige Produktion passender Antikörper. Die dabei aktiven Mechanismen nennt man erworbene oder adaptive Immunantwort. Wichtige Träger dieser Reaktion sind die B- und T-Lymphozyten. Sie bilden später auch das immunologische Gedächtnis, das bei erneutem Kontakt schnell reagieren kann.
Das bedeutet: Das Immunsystem entwickelt sich im Laufe des Lebens immer weiter.

• Als Training dient jede überstandene Infektion, jeder Kontakt mit körperfremden Stoffen und Krankheitserregern, aber auch jede Schutzimpfung.

Kann man sein Immunsystem selbst beeinflussen? Das Immunsystem ist auch abhängig vom Allgemeinzustand, insbesondere von einer ausgewogenen Ernährung. Ist jemand beispielsweise stark unterernährt, stehen dem Körper nicht genug Ressourcen für eine ausreichende Immunantwort zur Verfügung, also zum Beispiel Proteine für die Produktion vieler Immunzellen und Antikörper. Studien zeigen, dass auch ausreichend Bewegung und Schlaf das Immunsystem positiv beeinflussen können. Die zugrunde liegenden Mechanismen versteht man noch nicht in allen Details, ähnlich wie den Zusammenhang mit dem psychischen Befinden.

Entkommen Krebszellen dem Immunsystem, ist das nicht auf eine gezielte Strategie zurückzuführen. Vielmehr führt eine Reihe zufälliger Veränderungen dazu, dass das Immunsystem die Tumorzellen nicht mehr als geschädigt erkennt - oder sie trotz Erkennung nicht angreift. Krebs ist also bei den allermeisten Patienten keine Folge eines Immundefekts oder einer pauschalen Immunschwäche.

Hier einige Beispiele für solche Veränderungen:

• Die Tumorzellen tarnen sich: Manche Krebszellen zeigen keine tumortypischen Erkennungsmerkmale mehr vor. Andere tragen Merkmale, die eigentlich für gesunde Gewebe typisch sind.
• Tumorzellen können das Immunsystem direkt manipulieren oder schwächen. Zwar erkennt das Immunsystem die Tumorzellen noch. Es kann sie jedoch nicht mehr angreifen.
  Hier einige Beispiele: Tumorzellen können auf ihrer Oberfläche Merkmale tragen, die die Aktivität von T-Lymphozyten abschwächen. Oder sie bilden Botenstoffe, die die Reifung oder die Aktivität von Immunzellen hemmen. Oder sie mobilisieren regulatorische T-Zellen: Diese Zellen sind normalerweise dafür zuständig, unerwünschte Immunreaktionen zu unterdrücken und eigenes Gewebe zu schützen. Durch die Aktivierung wird auch die Immunantwort gegen geschädigte und veränderte Zellen wie Krebszellen unterdrückt.
• Tumorzellen können auch andere Zellen in ihrer Umgebung dazu nutzen, das Immunsystem zu schwächen: Beispielsweise regen manche Tumoren in ihrer Umgebung die Vermehrung von unreifen Knochenmarkszellen an, den sogenannten myeloiden Suppressorzellen. Diese Zellen können die Aktivität von T-Zellen herabsetzen.

Kann das Immunsystem auch Krebs fördern? Schon vor mehr als 150 Jahren vermutete der Arzt Rudolf Virchow einen Zusammenhang zwischen Entzündungen und Krebs. Inzwischen gibt es deutliche Hinweise darauf, dass zumindest chronische - also lang anhaltende oder dauerhafte - Entzündungen zur Entstehung von Krebs beitragen können. Beispielsweise haben Betroffene mit der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs. Das Risiko scheint vor allem von der Dauer des Reizzustandes abzuhängen. Man weiß allerdings auch: Nicht jede dauerhafte Entzündung führt zu Krebs.

Was ist der Grund dafür, dass Krebs aufgrund einer chronischen Entzündung entstehen kann? Eine Entzündungsreaktion wird von Zellen des Immunsystems hervorgerufen: Ist Gewebe gereizt, wandern sie in die betroffene Region ein. Bei einer chronischen Entzündung sind dauerhaft Immunzellen aktiviert und schütten verschiedene Botenstoffe und andere Substanzen aus. Wie diese zur Krebsentstehung beitragen, ist noch nicht restlos verstanden.

Zum Beispiel vermuten Wissenschaftler: Immunzellen schütten während einer Entzündungsreaktion auch Substanzen aus, die das Erbmaterial von Zellen schädigen können. Sterben die geschädigten Zellen in der Folge nicht ab, können sie sich zu Krebszellen entwickeln. Eingewanderte Immunzellen bilden noch weitere Stoffe, die auf unterschiedliche Weise zur Entstehung und Weiterentwicklung von Krebs beitragen können - zum Beispiel solche, die das Selbstmordprogramm von Tumorzellen hemmen oder sie zur Zellteilung anregen. Weitere Forschung ist aber notwendig, um besser zu verstehen, wie dauerhafte Entzündungen Krebs fördern.

Seit mehr als hundert Jahren versucht man, Krebs mit immunologischen Methoden zu behandeln – zum Teil mit Erfolg, zum Teil aber auch nicht: Längst nicht alle erforschten Methoden lassen sich vom Labor in die Praxis übertragen.

Versuche zeigen, dass man sehr wohl Immunreaktionen auf Tumoren auslösen kann. Ältere Ansätze erwiesen sich allerdings häufig als nicht stark genug, um als alleinige Therapie zu wirken. Daher versucht man heute zum Beispiel, Methoden wie Bestrahlung oder Chemotherapie mit Immuntherapien oder verschiedene Immuntherapie-Methoden miteinander zu kombinieren. Außerdem wurden neuere Ansätze entwickelt, die spezifischer in die Immunantwort gegen den Tumor eingreifen - mit teilweise guten Ergebnissen.

Immunologische Behandlungen haben zurzeit allerdings nicht bei allen Tumorarten einen Stellenwert. Auch bei Krebsformen, bei denen es entsprechende Therapieansätze gibt, kommen diese nicht für jeden betroffenen Patienten oder in jedem Krankheitsstadium infrage.

Zu den immunologischen Strategien, die Wissenschaftler und Ärzte erforschen und einsetzen, gehören:

• Zytokine zur Immunstimulation: Diese Botenstoffe des Immunsystems werden schon seit Längerem zur Krebstherapie eingesetzt. Sie haben allerdings die anfangs in sie gesetzten großen Hoffnungen nicht erfüllt: Zytokine wie Interferone und Interleukine wirken nur bei wenigen Tumorarten und auch da nicht bei allen Patienten. Sie werden zunehmend durch neuere, besser wirksame Medikamente ersetzt.
• Erkennen von Tumorantigenen: Verschiedene Strategien setzen auf die bessere Erkennung von Merkmalen, die typisch für Krebszellen sind. Fachleute sprechen von "tumorspezifischen" oder "tumorassoziierten" Antigenen (TSA beziehungsweise TAA). Sie kommen entweder gar nicht auf gesunden Körperzellen vor oder in anderer Form oder Häufigkeit. Zum Beispiel können in Krebszellen Programme aus der Embryonalentwicklung wieder angeworfen werden, die in "erwachsenen" Zellen völlig fehl am Platz sind. Oder ein Merkmal wird durch die Vervielfachung seines Bauplans in der Erbsubstanz viel zu oft produziert.
  In der Krebsmedizin spielen Tumorantigene eine weitere wichtige Rolle: Manche von ihnen eignen sich als Tumormarker in der Diagnostik und Verlaufskontrolle.
• "Krebs-Impfung": Um das Immunsystem auf Tumorantigene "anzusetzen", testen Wissenschaftler und Ärzte verschiedene Strategien. Zum Beispiel kann man diese für den Tumor charakteristischen Erkennungszeichen oder ihren Bauplan impfen. Die Hoffnung: Erhält der Patient die typischen Tumorantigene in hoher Dosierung und zusammen mit Wirkungsverstärkern, fällt es dem Immunsystem leichter, darauf zu reagieren. In weiteren Ansätzen werden Patienten eigene Immunzellen entnommen, verändert oder mit Antigenen beladen, vervielfältigt und dann den Betroffenen zurückgegeben.
  Solche Ansätze gehören bisher überwiegend nicht zu den Standardmethoden in der Krebstherapie, mehr dazu im Text "Immuntherapien".
  Im weiteren Sinn könnte man auch eine Impfung zum Schutz vor einer Infektion mit krebsfördernden Viren als "Krebs-Impfung" bezeichnen, mehr dazu im Text "Viren als Krebsrisiko".
• Antikörper: Statt das körpereigene Immunsystem auf Tumorantigene anzusetzen, können Betroffene auch "vorproduzierte" Antikörper gegen typische Merkmale als Medikament erhalten. Diese lösen mit ihrer Bindung an die Tumorzellen unter anderem auch eine gewisse Immunreaktion aus. Die Hauptwirkung vieler solcher Antikörper besteht aber darin, dass sie gezielt in Abläufe eingreifen, die für Wachstum oder Stoffwechsel von Tumorzellen wichtig sind. Solche Behandlungsverfahren zählen daher zu den sogenannten zielgerichteten Therapien, die einen wachsenden Stellenwert in der Krebsbehandlung haben. Mehr zum Thema finden Interessierte im Text "Zielgerichtete Krebsmedikamente: Targeted Therapies".
  Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Es gibt allerdings auch Antikörper, die extra dafür entwickelt wurden, das Immunsystem zu aktivieren: Diese Antikörper bezeichnen Fachleute als "Immun-Checkpoint-Inhibitoren". Sie richten sich gegen körpereigene "Bremsen" im Immunsystem und verhindern so eine Unterdrückung der Immunantwort durch die Tumorzellen, mehr dazu im Text "Immuntherapien". Bisher sind erst wenige solcher Checkpoint-Hemmer zur Krebstherapie zugelassen, weitere werde aber intensiv in Studien geprüft.
  Bispezifische Antikörper: Auch diese zählen zu den Immuntherapien: Sie haben auf ihren beiden Armen verschiedene Bindungsstellen, eine für ein Tumorantigen und eine für Immunzellen. Damit sollen sie Immunzellen zu den Tumorzellen locken, die diese dann zerstören.
• Stammzelltransplantation: Im weitesten Sinn zählt auch die Transplantation von Knochenmark- oder Blutstammzellen zu den Immuntherapien: Sie wird eingesetzt, wenn bei Patienten mit bestimmten Leukämien oder Lymphomen das erkrankte Knochenmark durch eine Hochdosischemo- oder Strahlentherapie zerstört werden muss. Um die Produktion von neuen Blut- und Immunzellen zu ermöglichen, erhalten Patienten danach Knochenmark oder Stammzellen von einem Spender. Heute weiß man: Die von einem fremden Spender transplantierten Immunzellen greifen auch verbliebene Krebszellen des Empfängers an. Allerdings kann sich das "neue" Immunsystem auch gegen gesundes Gewebe des Empfängers richten: Solche Immunreaktionen gehören zu den kritischen Nebenwirkungen einer Stammzelltransplantation.