Antihormontherapie: Stoppsignal für das Tumorwachstum

Nicht wenige Tumorarten wachsen abhängig von körpereigenen Hormonen. Die häufigsten sind Brustkrebs und Prostatakrebs. Wird zur Behandlung die Bildung der Hormone unterdrückt oder ihre Wirkung gebremst, bezeichnen Fachleute entsprechende Ansätze oft als Hormontherapie oder endokrine Therapie.
Richtiger wäre allerdings der Begriff "Antihormontherapie". So lässt sich der Hormonentzug besser von einer Hormonersatztherapie unterscheiden, bei der Betroffene fehlende Hormone als Medikament erhalten. Ein Beispiel dafür wäre die Gabe von Insulin, wenn die Bauchspeicheldrüse nicht mehr richtig arbeitet.

Signal- und Botenstoffe sind bei vielen Wachstumsvorgängen beteiligt

Hormone sind Informationsübermittler zwischen Zellen und Geweben. Sie können verschiedene Stoffwechselvorgänge in Gang setzen oder blockieren. Allerdings besitzen nicht alle Zellen die gleiche Fähigkeit, auf jedes beliebige hormonelle Signal zu reagieren. Sie benötigen dafür spezialisierte Empfängermoleküle, sogenannte Hormonrezeptoren. Hormon und Rezeptor verhalten sich wie Schlüssel und Schloss: Nicht jedes Hormon passt an jeden Rezeptor. Durch die Rezeptoren sind die verschiedenen Gewebe im Körper entsprechend ihrer jeweiligen Aufgaben spezialisiert – sie reagieren normalerweise nur auf die Hormone, die für ihre Funktion wichtig sind.

Tumoren, die sich aus hormonempfindlichen Geweben entwickeln, weisen häufig die gleichen typischen Hormonrezeptoren auf. Von Bedeutung ist das vor allem dann, wenn über die Hormone auch das Gewebewachstum gesteuert wird. Hormonabhängige Tumoren, denen die natürliche Wachstumskontrolle verloren gegangen ist, wachsen unter dem Einfluss der hormonellen Botenstoffe immer weiter.

• Das Prinzip der Antihormontherapie: Sie soll gezielt den hormonell bedingten Wachstumsreiz ausschalten.
• Die Hoffnung: Das weitere Wachstum eines Tumors und möglicher Metastasen wird dadurch verhindert oder zumindest verlangsamt.

Sonderfall endokrine Tumoren: Hormonproduktion im Tumor

Andere Krebsformen, sogenannte endokrine Tumoren, produzieren dagegen selbst Hormone. Diese Hormone aus Tumorgewebe, die der Körper gar nicht braucht, können bei Betroffenen erhebliche Beschwerden verursachen. Eine antihormonelle Therapie sorgt bei Betroffenen für Linderung, vor allem dann, wenn sich der hormonproduzierende Tumor nicht in einer Operation entfernen lässt.

Eine antihormonelle Wirkung kann über verschiedene Ansätze erzielt werden:

• Hormone werden nicht mehr produziert: Die entsprechenden Drüsen werden operativ entfernt. Oder man greift mit Medikamenten gezielt in den hormonellen Regelkreis ein und regelt die Produktion des betreffenden Hormons "herunter".
• Eine weitere Gruppe von Arzneimitteln verhindert die Hormonproduktion über die direkte Blockade dazu notwendiger Stoffwechselvorgänge.
• Hormone gelangen nicht mehr in die Zelle: Es gibt Medikamente, die die Hormonbindung an die Rezeptoren der Tumorzellen gezielt blockieren.

Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)

Bei der Entstehung von Eierstockkrebs, dem Ovarialkarzinom, gelten die weiblichen Geschlechtshormone zwar als mit beteiligt. Bei den allermeisten Patientinnen ist es jedoch wichtiger, die Tumoren operativ zu entfernen und gegebenenfalls mit einer Chemotherapie zu behandeln. Auch moderne zielgerichtete Therapien spielen eine Rolle.
Trotzdem kann rein theoretisch auch der Hormonentzug zur Behandlung eingesetzt werden, wenn auch nur bei sehr fortgeschrittener Erkrankung: Etwa sechs bis sieben von zehn Frauen haben einen hormonempfindlichen Tumor. Studien haben allerdings gezeigt, dass betroffenen Patientinnen eine Chemotherapie mehr nützt. Daher hat die antihormonelle Behandlung an Bedeutung verloren.

Schilddrüsenkrebs

Die meisten Karzinome der Schilddrüse sind nicht hormonempfindlich im eigentlichen Sinne. Daher können Patienten nach der operativen Entfernung der Schilddrüse problemlos eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen erhalten, um den sonst entstehenden Mangel auszugleichen. Mit der Einnahme dieser Schilddrüsenhormone gleicht sich der Hormonspiegel wieder an den Normalwert vor der Operation an.

Dies ist nicht nur wegen des allgemeinen Gesundheitszustandes wichtig: Ohne Schilddrüse und die dort gebildeten Hormone würde das übergeordnete Regelzentrum im Gehirn, die Hypophyse, ständig versuchen, den Mangel auszugleichen. Dazu schüttet diese Hirnanhangdrüse ein Steuerhormon aus, das sogenannte Thyreotropin oder TSH. Und dieses TSH würde auch das Wachstum von Karzinomzellen anregen, die möglicherweise trotz der Operation oder anderer Therapien noch im Körper verblieben sind.
Um das Rückfallrisiko zu senken, ist es daher sinnvoll, die Produktion von TSH zu unterdrücken. In der Fachsprache bezeichnet man dieses Therapieprinzip als TSH-Suppression.

Es gibt jedoch Ausnahmen: Bei Patienten mit dem sogenannten medullären Schilddrüsenkarzinom ist eine TSH-suppressive Therapie nicht notwendig. Die Zellen dieser Krebsart reagieren nicht auf TSH, da sie von einer anderen Gewebeart in der Schilddrüse ausgehen.

Der Begriff "neuroendokrine Tumoren" steht für eine Gruppe von Krebsarten, bei denen der Tumor selbst Hormone produzieren kann. Patienten mit solchen Tumoren leiden oft erheblich unter den Wirkungen dieser überschüssigen Botenstoffe. Die wichtigste antihormonelle Therapie besteht hier in der operativen Entfernung oder zumindest Verkleinerung des hormonproduzierenden Gewebes.

Kann dies nicht erreicht werden, kommen je nach Situation auch Medikamente zum Einsatz. Dazu zählen gezielte Antihormone, die die Bildung der überschüssigen Tumorhormone bremsen können oder ihre Freisetzung verzögern. Dazu nutzt man Medikamente, die natürlichen übergeordneten Steuerungshormonen sehr ähnlich sind.

Brustkrebs und Prostatakrebs: Hormone medikamentös oder operativ hemmen?

Die größte Bedeutung haben antihormonelle Therapien bei Brustkrebs und Prostatakrebs: Bei beiden sind es die Geschlechtshormone, die am Krebswachstum beteiligt sind.

Um die Produktion der Geschlechtshormone zu unterbinden, wurden früher häufig die hormonproduzierenden Organe operativ entfernt oder bestrahlt. Bei Krebspatientinnen versuchte man so, die Bildung von Östrogenen und Progesteronen in den Eierstöcken zu unterdrücken. Bei Männern zielte die Entfernung der Hoden auf das Hormon Testosteron. Heute können die meisten Patientinnen und Patienten stattdessen mit Medikamenten behandelt werden. Diese unterdrücken entweder die Bildung der weiblichen und männlichen Sexualhormone, oder sie verhindern deren Bindung an die Krebszellen. Der Vorteil: Im Gegensatz zur Operation ist die medikamentöse Hormonblockade reversibel, dies bedeutet umkehrbar. Nach dem Absetzen der Medikamente kann sich die körpereigene Hormonbildung oder deren Wirkung wieder normalisieren.

Welche Wirkstoffe stehen zur Blockade der Sexualhormone zur Verfügung?

Aromatasehemmer und andere Stoffe, die in die Hormonproduktion direkt eingreifen

Sogenannte Aromatasehemmer vermindern die Produktion von Geschlechtshormonen, indem sie eines der wichtigsten dazu benötigten Enzyme blockieren: die Aromatase. Sie werden vor allem bei Patientinnen mit Brustkrebs eingesetzt: Die Aromatase hat eine zentrale Funktion bei der Produktion von Östrogen. Östradiol, das häufigste Östrogen, ensteht durch die Umwandlung von Vorstufen männlicher Sexualhormone (Androgene), zum Beispiel auch von Testosteron.

Aromatasehemmer dienen dazu, selbst die geringen Mengen an Östrogenen noch zu unterdrücken, die bei Frauen im Fettgewebe gebildet werden - unabhängig von den Eierstöcken und auch noch nach den Wechseljahren. Beispiele für Aromatasehemmer sind die Substanzen Anastrozol oder Letrozol sowie Exemestan.

Ein vergleichsweise neuer Wirkstoff, das Abirateronacetat, kann auf ähnliche Weise bei Männern mit Prostatakrebs ein Enzym blockieren: Es ist für die Bildung von Testosteron im Hoden, in den Nebennieren und im Tumorgewebe selbst verantwortlich.

Gestagene

Gestagene, die Gelbkörperhormone, sind ebenfalls weibliche Sexualhormone. Die wichtigste Substanz, das Progesteron, fungiert wie eine Art natürlicher "Gegenspieler" der Östrogene. Setzt man Gestagene als Medikament ein, können sie das Wachstum hormonabhängiger Brusttumoren bremsen, indem sie die Bildung von Östrogen vermindern und die Zahl von Östrogenrezeptoren verringern. Die Gestagentherapie wird allerdings eher selten eingesetzt, vor allem bei einer sehr fortgeschrittenen Erkrankung. Für die meisten Patientinnen mit hormonabhängigem Brustkrebs sind zunächst andere Antihormontherapien wichtiger. Wichtig sind Gestagene dagegen für Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom.

Neuroendokrine Tumoren: Antihormontherapie mit Somatostatinanaloga

Die wichtigste antihormonelle Behandlung ist die chirurgische Entfernung oder Zerstörung des Tumorgewebes, das zu viele überschüssige Hormone produziert. Medikamentös lässt sich die Hormonausschüttung aber auch durch sogenannte Somatostatinanaloga bremsen. Sie ähneln dem natürlichen Somatotstatin, einem Hormon, das im Gehirn, in der Bauchspeicheldrüse und in anderen Zellen des Magen-Darmtrakts gebildet wird. Somatostatin spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Verdauungshormonen, dazu zählt beispielsweise Insulin. Die Behandlung mit den Medikamenten stoppt nicht nur die Hormonwirkung, sondern kann auch das Tumorwachstum bremsen.

Entfernung der Schilddrüse

Erhalten Patienten nach der Entfernung der Schilddrüse Hormone, soll diese Ersatztherapie Nebenwirkungen der Operation auffangen. Ist die Dosis richtig eingestellt, geht es den meisten Betroffenen entsprechend gut. Bei einer Überdosis kann es jedoch zu Nebenwirkungen kommen, wie sie auch bei einer Schilddrüsenüberfunktion auftreten. Dazu gehören Nervosität, labile Gefühlszustände, Hitzewallungen, durchfallartiger Stuhlgang, Gewichtsverlust oder Schlaflosigkeit.

Somatostatinanaloga

Bei Patienten mit weit fortgeschrittenen endokrinen Tumoren im Magen-Darmtrakt werden sogenannte Somatostatinanaloga eingesetzt. Sie bremsen die Hormonausschüttung der neuroendokrinen Tumoren, und verbessern daher die Lebensqualität Betroffener eher, anstatt sie einzuschränken. Trotzdem lassen sich einige Nebenwirkungen nicht ganz ausschließen: Möglich sind Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Unterzucker und Gallensteine.

Die Heilung einer Krebserkrankung ausschließlich durch eine Hormontherapie ist bei den meisten Patienten nicht möglich. Sie ergänzt eher andere Therapien. Ein Beispiel ist Brustkrebs: Als zusätzliche Maßnahme nach einer Operation senkt sie die Rückfallhäufigkeit.

Weil sie im Vergleich zum Beispiel zu einer Chemotherapie weniger Nebenwirkungen hat, ist eine Antihormontherapie auch eine wichtige Behandlung in fortgeschrittenen Krankheitsstadien von Brustkrebs, Gebärmutterkrebs oder Prostatakrebs. Sind die Tumoren hormonempfindlich, kann bei Betroffenen eine Hormontherapie den Verlauf noch längere Zeit günstig beeinflussen.

Hormonproduzierende Organe

Chemisch betrachtet sind Hormone keine einheitliche Gruppe: Es gibt sowohl Eiweiß- oder Peptidhormone wie auch kleinere Moleküle mit anderer charakteristischer Struktur. Die Geschlechtshormone lassen sich beispielsweise chemisch vom Cholesterin ableiten.
Die Bildung von Hormonen findet zum großen Teil in spezialisierten Drüsen statt. Hierzu zählen zum Beispiel die Keimdrüsen, in denen die Geschlechtshormone gebildet werden (Eierstöcke oder Hoden). Andere Drüsen sind beispielsweise die insulinproduzierenden Anteile der Bauchspeicheldrüse oder die Schilddrüse mit ihren Hormonen. Und schließlich gibt es noch Hormone, die im Körper in weniger spezialisierten Geweben gebildet werden. Ein Beispiel ist eine geringfügige Produktion von Geschlechtshormonen auch im Fettgewebe. Auch in Magen und Darm finden sich viele Drüsenzellen.
Die hormonproduzierenden Organe oder Gewebe geben die Botenstoffe in den Raum zwischen den Zellen ab. Von dort gelangen sie über feinste Blutgefäße, die Kapillaren in den Blutkreislauf und verteilen sich im ganzen Körper.

Hormonrezeptoren

Ihre Wirkung entfalten Hormone jedoch nur an Organen und Geweben, die über den passenden Rezeptor verfügen. Diese funktionieren zusammen mit den Hormon-Molekülen wie Schlüssel und Schloss: Bindet ein Hormon an sein entsprechendes Gegenstück, setzt es eine Signalkette in Gang und führt damit zur gewünschten Reaktion. Durch die gezielte Aktivierung von Genen wird beispielsweise die Produktion von Proteinen angekurbelt, die im Stoffwechsel gerade benötigt werden. Oder es werden Stoffe freigesetzt, die bereits in einem Organ gespeichert sind. Andere Hormone bremsen diese Stoffwechselvorgänge wieder.

Steuerung der Hormonproduktion

Die Produktion der Hormone ist streng reguliert, nur eine genau festgelegte Hormonmenge darf im Blut vorhanden sein. Schon geringste Abweichungen des Hormonspiegels können gravierende Folgen für den Organismus mit sich bringen. Komplexe Regelkreise stellen deshalb sicher, dass die Hormonbildung und -ausschüttung nur dann erfolgt, wenn eine bestimmte Reaktion des Körpers erforderlich ist. Der Hormonstoffwechsel reagiert insgesamt sehr flexibel: Um eine dauerhafte Wirkung zu verhindern, werden die meisten Hormone sofort abgebaut, nachdem sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Eine andere Regulationsmöglichkeit: Die Anzahl der entsprechenden Hormon-Rezeptoren auf den Empfängerzellen wird reduziert.

Die zentrale Steuerung erfolgt jedoch über das Gehirn: Im Zentrum dieses Steuerungssystems steht vorwiegend der im Zwischenhirn gelegene Hypothalamus. Ihm nachgeordnet ist die Hypophyse oder Hirnanhangdrüse, die in der Schädelgrube hinter Augen und Nase sitzt. Erst dann kommen die eigentlichen hormonproduzierenden Drüsen und Gewebe.

Hier ein Beispiel für diese Abfolge, die Regulation der Geschlechtshormone: Der Hypothalamus sammelt über benachbarte Hirnregionen Informationen aus der Umgebung und dem Köperinneren und wertet diese aus. Ist der Spiegel benötigter Hormone zu niedrig oder zu hoch, setzt er übergeordnete Botenstoffe frei. Östrogen, Progesteron und Testosteron werden durch die sogenannten Gonadoliberine (GnRH oder LHRH) reguliert. Diese Gonadadoliberine wirken zunächst auf die nachgeordnete Hypophyse. Dort führen sie zur Hormonfreisetzung (englisch: "Releasing"-Hormone) oder wirken hemmend (englisch "Inhibiting"-Hormone). Erst dann entlässt die Hypophyse ihrerseits Botenstoffe, die wiederum die untergeordneten Hormondrüsen beeinflussen: Luteinisierende (LH) und follikelstimulierende Hormone (FSH) wirken auf die Geschlechtsdrüsen (Eierstöcke, Hoden).

Die Hormondrüsen selbst bilden das letzte Glied in der hormonellen Produktionskette; sie entlassen die gebildeten Hormone ins Blut, die ihre Wirkung direkt an den Zielorganen entfalten: Vor allem Östrogen und Progesteron steuern bei Frauen den Monatszyklus und zyklische Veränderungen im Brustgewebe, und sie bewirken die Ausprägung weiblicher Körpermerkmale. Bei Männern ist vor allem Testosteron für die Sexualfunktion und Zeugungsfähigkeit bis hin zum Muskelwachstum oder Bartwuchs verantwortlich.