Krebsforschung und klinische Studien

Studienergebnisse werden in der Regel von den durchführenden Wissenschaftlern in Fachzeitschriften veröffentlicht und auf Kongressen zur Diskussion gestellt. Vor der Publikation in Fachzeitschriften begutachten zunächst Experten in einem sogenannten "Peer-Review-Verfahren" die eingereichten Arbeiten. Dieses Verfahren dient der Qualitätssicherung wissenschaftlicher Publikationen.

Systematische Übersichtarbeiten fassen Studien zusammen: Zu einer bestimmten Fragestellung liegen oft viele verschiedene Studien vor. Vielen Ärzten und Wissenschaftlern fehlt im Alltag jedoch die Zeit, um selbst nach allen neuen Studien zu suchen und sie auszuwerten. Experten fassen daher bei wichtigen Themen die vorliegenden Studien methodisch zu einer sogenannten "systematischen Übersichtsarbeit" zusammen. Solche Übersichtsarbeiten erstellt zum Beispiel die Internationale Cochrane Collaboration (Deutsches Cochrane Zentrum unter www.cochrane.de).

Eine wichtige Aufgabe der Krebsforschung ist die Suche nach Krebsauslösern und nach Möglichkeiten der Krebsvorbeugung: Was macht den einen Menschen krank, was hält den anderen gesund? Welchen Nutzen hat ein bestimmter Lebensstil? Um diese Fragen zu klären, untersuchen Wissenschaftler potenziell gefährliche oder möglicherweise nützliche Substanzen und Faktoren nicht nur im Labor, an Zellkulturen und im Tierversuch. Ebenso wichtig ist die Beobachtung großer Bevölkerungsgruppen in sogenannten epidemiologischen Studien.

Zielsetzung epidemiologischer Studien: Wissenschaftler wollen erforschen, ob Menschen erkranken, weil sie einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt sind oder waren. Ziel kann auch sein, herauszufinden, ob möglicherweise schützende Faktoren die Erkrankungsrate senken.

Diese Studien sind in der Regel rein beobachtend ("nicht-interventionell"). Das bedeutet: Wissenschaftler beschränken sich darauf, Daten zu erheben und auszuwerten. Sie verändern – im Gegensatz zur klinischen Studie – nichts aktiv an einer diagnostischen Maßnahme oder einer Therapie.

Zu den wichtigsten Studientypen der Epidemiologie gehören:

• Kohortenstudien vergleichen Gruppen von Menschen ("Kohorten"). Die eine Gruppe ist beispielsweise einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt, bei der anderen Gruppe spielt der Risikofaktor keine Rolle.
  Beispiel: Tritt Lungenkrebs bei Arbeitern in der Produktion eines Chemiebetriebes besonders häufig auf? Zum Vergleich untersucht man die Krebsrate bei den Büroangestellten des gleichen Betriebs oder vergleicht die Daten mit denen der allgemeinen Bevölkerung.
  Kohortenstudien lassen sich sowohl in die Zukunft gerichtet ("prospektiv") als auch rückwirkend ("retrospektiv") durchführen. Bei rückwirkenden Befragungen kann das Ergebnis durch die lückenhafte Erinnerung der Teilnehmer oder nicht mehr vorliegende Unterlagen zur Risikosituation oder zur Krankengeschichte verzerrt werden ("Bias").
• Fall-Kontroll-Studien (Beobachtungsstudien) vergleichen rückblickend Personen, die eine bestimmte Krankheit haben ("Fälle") mit gesunden Personen ("Kontrollen").
  Die Beobachter erfassen in beiden Gruppen alle denkbaren Informationen über Lebensstil, Beruf oder mögliche Risiken in der Vorgeschichte der Teilnehmer: Waren erkrankte Personen häufiger einem Risiko ausgesetzt als nicht Erkrankte, lässt das auf einen Zusammenhang zwischen Krankheit und Risikofaktor schließen. Wie bei Kohortenstudien können durch wenig zuverlässige Erinnerung der Studienteilnehmer Fehler entstehen ("Bias").
• Querschnittsstudien (Prävalenzstudien) erfassen den "Status quo", etwa den allgemeinen Gesundheitszustand einer bestimmten Bevölkerungsgruppe zu einem definierten Zeitpunkt.
  Mit solchen Erhebungen sind in Deutschland beispielsweise die regionalen bevölkerungsbezogenen Krebsregister beauftragt, mehr dazu im Text "Bevölkerungsbezogene und klinische Krebsregister".

Wichtig: Beobachtungen in epidemiologischen Studien lassen auf Zusammenhänge schließen, liefern aber keinen Beweis. Ob die Zusammenhänge tatsächlich bestehen, müssen Untersuchungen im Labor zeigen. Denn: Nur dann herrschen Bedingungen, unter denen Wissenschaftler Wirkungen unmittelbar auf bestimmte Ursachen zurückführen können.

Im Labor untersuchen Krebsforscher wie Krebs entsteht. Diese Fragen interessieren beispielsweise die Wissenschaftler: Welche Signale innerhalb der Zelle und zwischen Zellen sind für Wachstum, Ausbreitung und Überleben von Tumoren verantwortlich? Welche Rolle spielen die Gene, der Stoffwechsel oder das Immunsystem?

Mit den Ergebnissen können Wissenschaftler krebserzeugende und krebsvorbeugende Substanzen erkennen und die Mechanismen verstehen, die bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Sie können sie außerdem nutzen, um neue Diagnose- und Behandlungsverfahren, etwa neue Medikamente, zu entwickeln.

Nach Abschluss der vorklinischen Untersuchungen im Labor und an Tieren müssen Mediziner, Wissenschaftler und zukünftige Hersteller in klinischen Studien prüfen, ob ein neues Medikament oder Verfahren wirksam, sicher und verträglich ist.

• "Klinisch" bedeutet in diesem Zusammenhang nicht unbedingt, dass die Studie an einer Klinik stattfindet. Vielmehr sind, im Gegensatz zu Laborstudien, Prüfungen am Menschen gemeint. Die Teilnehmer an klinischen Studien bezeichnet man auch als Probanden.

An klinischen Studien können mehrere Institutionen oder Kliniken beteiligt sein.

• Das bezeichnen Fachleute als "multizentrisch". Bei besonders wichtigen Themen oder auch bei sehr seltenen Krebsformen mit nur wenigen betroffenen Patienten gibt es auch multinationale Studien: Dann sind Zentren aus mehreren Ländern beteiligt.

In der personalisierten Medizin orientiert sich die Behandlung nicht nur an der Krebsart und den Gewebeeigenschaften. Sie basiert auch oft darauf, dass bei den Patienten spezifische molekulargenetische Veränderungen (Biomarker) im Tumor nachgewiesen wurden.

Da viele Biomarker nur selten auftreten, ist eine randomiserte kontrollierte Studie oft nicht durchführbar. Grund: Es gibt zu wenige Probanden für diese Art der klinischen Studie. Aus diesem Grund haben Forscher neuartige Studienarten entwickelt, bei denen Medikamente bei mehreren Krebsarten gleichzeitig geprüft werden können.

Voraussetzung für die Teilnahme ist dann das Vorhandensein des entsprechenden Biomarkers. Eine eigentliche Kontrollgruppe gibt es nicht. Beispiele für solche Studienarten sind die sogenannten "Basket-Studien" (deutsch: "Korb-Studien") oder "Umbrella-Studien" (deutsch: "Regenschirm-Studien").

Was in einer Studie genau geprüft wird und wie erfolgreich die neue Behandlung war, geben die sogenannten "Endpunkte" an.

Wichtige Endpunkte betreffen die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung. Solche sogenannten "harten" Endpunkte sind gut messbar und klar definiert. Sie sind oft die Voraussetzung für die Zulassung eines Medikaments. Beispiele für "harte" Endpunkte:

• "Gesamtüberleben" (englisch: overall survival, OS): Anteil der Patienten, die zu einem definierten Zeitpunkt ohne oder mit Krankheitszeichen am Leben sind.
• "Remission": Der komplette, wenn auch oft vorübergehende Rückgang von Krankheitszeichen.
• "Progressionsfreies Überleben" (englisch: progression free survival, PFS): Der Zeitraum, über den sich durch das neue Verfahren das Fortschreiten der Krankheit aufhalten lässt.

Andere Endpunkte wie Lebensqualität oder Schmerzen sind schwerer zu messen. Mit ihnen kann man die Behandlung zusätzlich beurteilen. Gerade für Krebspatientinnen und -patienten sind diese Endpunkte ebenfalls wichtige Parameter, um den Nutzen einer Behandlung zu beurteilen.

• Medizinprodukte müssen nicht wie Arzneimittel zugelassen, sondern nur registriert werden. Dafür muss der Hersteller nachweisen, dass sein Produkt sicher und leistungsfähig ist. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten sind nur in bestimmten Fällen notwendig. Beispielsweise dann, wenn es bisher kein vergleichbares Produkt auf dem Markt gibt. Weitere Informationen bietet das BfArM unter www.bfarm.de/DE/Buerger/Medizinprodukte/_node.html.
• Pflanzliche, homöopathische und anthroposophische Arzneimittel haben in Deutschland einen Sonderstatus. Besondere Regelungen im Arzneimittelgesetz erlauben es, diese Medikamente auch ohne wissenschaftliche Prüfung der Wirkung und der Nebenwirkungen zuzulassen. Damit Patienten solche Mittel in Deutschland erhalten dürfen, genügt ein Eintrag im Register der Arzneimittelbehörde. Solche Medikamente gehören zu den sogenannten "besonderen Therapierichtungen". Weitere Informationen bietet das BfArM unter www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Zulassungsarten/BesondereTherapierichtungen/_node.html.
• Auch sogenannte "traditionelle Arzneimittel" sind ohne klinische Prüfung auf dem Markt. Für ihre Registrierung muss der Hersteller nachweisen, dass das Arzneimittel bereits seit mindestens 30 Jahren traditionell angewendet wird. Viele Baldrianpräparate sind beispielsweise auf diese Weise registriert.
• Die meisten Nahrungsergänzungsmittel sind keine "echten" Arzneimittel. Beispielsweise sind fast alle Vitaminpräparate "Lebensmittel", auch dann, wenn man sie in der Apotheke kaufen kann. Sie unterliegen keiner Zulassungspflicht, müssen aber beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) registriert werden. Eine therapeutische Wirkung dürfen sie nicht haben. Auch dürfen sie nicht mit einer angeblichen Heilwirkung beworben werden.
• Bei manchen Produkten zur äußerlichen Anwendung, etwa Salben oder Badezusätzen, ist für Verbraucher und Patienten ebenfalls nicht auf den ersten Blick zu erkennen, ob es sich um ein Arzneimittel oder ein kosmetisches Mittel handelt. Auch kosmetische Mittel sind nicht zulassungspflichtig und dürfen nicht mit einer Heilwirkung beworben werden. Die Hersteller müssen jedoch garantieren, dass ihre Produkte unbedenklich sind. Nur bestimmte Inhalts- und Zusatzstoffe sind laut Kosmetikverordnung zulassungspflichtig, darunter Konservierungsstoffe, Farbstoffe oder UV-Filter. Weitere Informationen finden sich auf den Internetseiten des Bundesinstitutes für Risikobewertung (BfR, www.bfr.bund.de), unter Produktsicherheit, Stichwort "Kosmetische Mittel".

Klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten unterliegen in Deutschland unter anderem dem Arzneimittelgesetz (AMG) und dem Medizinproduktegesetz (MPG).

Zuständige Behörden:

• Klinische Prüfungen neuer Arzneimittel und Medizinprodukte müssen durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigt werden.
• Für Impfstoffe, Blutprodukte, Knochenmarkzubereitungen, Gentransfer-Arzneimittel, Zelltherapeutika und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig. Schwerwiegende Nebenwirkungen oder Komplikationen während einer klinischen Prüfung müssen die Studienleiter den Behörden umgehend melden.
• Die europäische Arzneimittelagentur (EMA, European Medicines Agency) kommt erst ins Spiel, wenn die klinische Prüfphase abgeschlossen ist und es um die Zulassung von Krebsmedikamenten geht. Diese werden nicht mehr national, sondern innerhalb der EU von der Europäischen Kommission für alle Länder zugelassen.

Ohne Zustimmung einer Ethikkommission ist in Deutschland keine klinische Forschung am Menschen möglich. Die regional zuständige Ethikkommission prüft,

• ob eine Studie juristisch vertretbar ist und
• ob der Studienbetreiber gewährleisten kann, dass er den teilnehmenden Patienten nicht schadet.

Auch ethische und soziale Gesichtspunkte spielen eine Rolle.

Zu jeder medizinischen Fakultät und Landesärztekammer gehört heute eine eigene Ethikkommission. Sie setzt sich aus Medizinern und Juristen zusammen, aber auch Theologen oder Sozialwissenschaftler sind vertreten.

Helsinki-Deklaration: Nationale und internationale Ärzteorganisationen haben sich verpflichtet, bei jeglicher Forschung immer das Wohl, die Sicherheit und die Würde des Patienten in den Vordergrund zu stellen: Ethische Aspekte der Forschung an Menschen sind seit 1964 in der sogenannten Helsinki-Deklaration der World Medical Association (WMA) berücksichtigt.

"Gute klinische Praxis" (englisch "Good Clinical Practice", GCP): Die GCP sind international anerkannte Standards, die wesentliche Kriterien und Prinzipien beinhalten, wie Forscher Studien auswerten und durchführen sollten. Dabei steht der Schutz der Patientinnen und Patienten und deren informierte Einwilligung sowie die Qualität der Studienergebnisse im Mittelpunkt. Zum anderen erleichtert sie, dass Daten national und international vergleichbar und übertragbar sind.

Viele Studien, vor allem sogenannte Therapieoptimierungsstudien, werden in Deutschland unter der Koordination von Fachgesellschaften durchgeführt. Fachgesellschaften spielen auch eine wesentliche Rolle, wenn es um die Qualität von klinischen Studien geht. Die Kommission "Klinische Studien in der Onkologie" wird beispielsweise getragen von der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und weiteren Fachorganisationen.

Eine weitere Möglichkeit zur Vernetzung in der Forschung wurde in Deutschland mit den sogenannten "Kompetenznetzen" in der Medizin geschaffen. Auf die Krebsforschung und die Verbesserung der Versorgung von Krebspatienten sind die Kompetenznetze "Lymphome" und "Leukämien bei Erwachsenen" sowie das "Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie" ausgerichtet, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung initiiert wurden.

Wie sicher ein Arzneimittel ist, können die Experten in den Arzneimittelbehörden zum Zeitpunkt der Zulassung nicht abschließend beurteilen.

Studienbedingungen entsprechen nicht der Wirklichkeit:

• Ein Arzneimittel wird an einer vergleichsweise geringen Zahl von Patienten erprobt.
• Diese Patienten sind durch die Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien besonders ausgewählt worden: Sie entsprechen in der Regel nicht den "Durchschnittspatienten" in Arztpraxen oder Kliniken.
• Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen oder andere Risiken im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können Forscher in klinischen Studien oft nicht erkennen.

Treten nach der Zulassung unerwartet Neben- oder Wechselwirkungen auf, müssen die Arzneimittelbehörden informiert werden: Entweder durch die behandelnden Ärzte oder die Apotheker oder durch die Patientinnen und Patienten selber.

In den Arzneimittelbehörden arbeiten Fachleute, die die Risiken bewerten und Patienten, Ärzte und andere Interessierte darüber informieren. Diese Form der Arzneimittelüberwachung wird auch als "Pharmakovigilanz" bezeichnet.

Arzneimittelhersteller sind zu den sogenannten "Rote-Hand-Briefen" verpflichtet, in denen sie über Risiken und Zwischenfälle schnellstmöglich berichten. Die Informationen richten sich bevorzugt an Fachleute und sind auf den Webseiten der Arzneimittelbehörden verlinkt.